Quattordici disturbi psichiatrici condividono varianti di rischio genetico

Per anni, le consulenze psichiatriche hanno rivelato qualcosa che non si adattava del tutto ai manuali: pazienti con una diagnosi che, nel tempo, ne accumulavano altre , o quadri clinici che non rientravano completamente in un'unica categoria. Depressione con ansia, ADHD con sintomi autistici, schizofrenia sovrapposta a tratti bipolari... La pratica quotidiana ha chiarito che i confini tra i disturbi erano molto più sfumati di quanto suggerissero le etichette.

Un vasto studio internazionale, pubblicato sulla rivista Nature , fornisce ora una solida spiegazione biologica per questo fenomeno. La ricerca, che ha coinvolto team di 33 paesi, tra cui la Spagna , dimostra che 14 disturbi psichiatrici condividono varianti genetiche di rischio e possono essere raggruppati in cinque principali profili genomici. Piuttosto che malattie isolate, delinea il quadro di famiglie di disturbi che condividono un substrato molecolare comune.

Uno studio macro con più di un milione di genomi

L'analisi si basa su dati relativi a oltre un milione di persone con disturbi psichiatrici e a diversi milioni di soggetti di controllo non diagnosticati, il che la rende uno dei più ampi studi genetici mai condotti nel campo della salute mentale. Il lavoro fa parte del Psychiatric Genomics Consortium ed è guidato, tra gli altri, da Andrew Grotzinger (Università del Colorado Boulder), con una significativa partecipazione di gruppi europei come CIBERSAM e di importanti ospedali spagnoli, tra cui l'Ospedale Vall d'Hebron e l'Ospedale del Mar di Barcellona.

Attraverso studi di associazione a livello genomico (GWAS), i ricercatori hanno identificato centinaia di varianti genetiche e oltre cento regioni cromosomiche legate al rischio di sviluppare disturbi psichiatrici. Invece di analizzarle separatamente per ogni diagnosi, hanno optato per un approccio trasversale: ricercare il segnale genetico condiviso tra diverse patologie.

Il risultato è stata l'identificazione di cinque principali "fattori genomici" che spiegano gran parte della variabilità genetica in 14 patologie. Questi fattori raggruppano patologie che, sebbene clinicamente considerate distinte, condividono una base ereditaria comune e mostrano modelli simili di espressione genica nel cervello.

Come sottolinea Antoni Ramos Quiroga, primario di Psichiatria al Vall d'Hebron, l'obiettivo di questa linea di ricerca è "smontare pezzo per pezzo il puzzle genetico" per arrivare a una medicina di precisione che ci permetta di prevedere i rischi e affinare i trattamenti. Non si tratta di trovare un singolo gene responsabile di ogni disturbo, ma di comprendere come combinazioni di varianti influenzino specifiche reti e circuiti neurali.

Cinque famiglie di malattie che condividono rischi genetici

Lo studio condensa la complessità genetica della psichiatria in cinque fattori principali che raggruppano i disturbi in base alla loro sovrapposizione ereditaria. All'interno di ciascun gruppo, la correlazione genetica è particolarmente forte, sebbene si osservino connessioni rilevanti anche tra diverse categorie.

• Fattore compulsivo. Include Anoressia nervosa, disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e sindrome di TouretteÈ caratterizzata da varianti associate a comportamenti ripetitivi e schemi di pensiero rigidi e mostra una certa sovrapposizione con l'ansia.
• Fattore di internalizzazione. Gruppo depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbo da stress post-traumatico (PTSD)Qui è stata rilevata una delle sovrapposizioni più sorprendenti: queste tre condizioni condividono circa un Il 90% del tuo rischio geneticoil che si sposa con la frequente coesistenza di queste diagnosi nella pratica clinica.
• Fattore neuroevolutivo. Raccoglie il disturbo dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD)con influenza parziale della sindrome di Tourette. Le varianti coinvolte sono strettamente legate ai primi processi di sviluppo cerebrale.
• Fattore schizofrenia-bipolare. Unisciti al schizofrenia e disturbo bipolare, che condividono circa un Il 66% dei loro marcatori geneticiQuesta vicinanza ereditaria aiuta a comprendere perché, a volte, i confini tra le due condizioni non sono così netti quando si formula una diagnosi.
• Fattore di consumo di sostanze. Copre le dipendenze da alcol, cannabis, nicotina e oppioidi, con una certa sovrapposizione con l'ADHD e l' impulsivoPer ogni sostanza si osservano varianti specifiche (ad esempio, geni che codificano gli enzimi del metabolismo dell'alcol o i recettori della nicotina) e una forte relazione con indicatori socioeconomici e cognitivi.

Questi fattori non solo indicano quali disturbi tendono a raggrupparsi geneticamente, ma ci permettono anche di individuare quali tipi cellulari e regioni cerebrali sono coinvolti in ciascuna famiglia. Ad esempio, nell'asse schizofrenia-disturbo bipolare, le varianti si esprimono principalmente nei neuroni eccitatori in aree coinvolte nell'elaborazione della realtà, mentre nei disturbi internalizzanti il ​​segnale è maggiormente associato alle cellule gliali e all'infrastruttura di supporto del tessuto nervoso.

Il modello osservato è in linea con quanto i professionisti riscontrano quotidianamente. Come sottolinea Ramos Quiroga, anche la percentuale di varianti condivise tra ADHD e depressione è elevata, un dato che i clinici già sospettavano, avendo notato come queste diagnosi si sovrappongano spesso negli stessi pazienti, complicandone il trattamento.

Il ruolo chiave dello sviluppo cerebrale precoce

Uno dei risultati più significativi dello studio è che molti fattori di rischio si attivano durante lo sviluppo fetale e attraverso processi epigenetici . I geni associati a questi fattori mostrano la loro massima espressione nelle prime fasi della formazione cerebrale, suggerendo che una parte significativa della vulnerabilità psichiatrica si stabilisce prima della nascita.

In parole semplici, questi tratti ereditari influenzano il modo in cui si formano le connessioni neurali : quali circuiti vengono rafforzati, quali tipi di neuroni predominano in determinate aree e come è organizzata la comunicazione tra le regioni cerebrali. Piccole variazioni in questi "schemi" potrebbero non causare problemi alla maggior parte delle persone, ma in combinazione con determinati fattori ambientali, aumentano la probabilità di sviluppare sintomi di depressione, ansia, psicosi o difficoltà di attenzione.

In un commento pubblicato anch'esso su Nature , Abdel Abdellaoui, del Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Amsterdam, sottolinea proprio questo concetto: i risultati rafforzano l'importanza dei processi di sviluppo precoci nel rischio psichiatrico . Secondo questo esperto, i disturbi mentali non dovrebbero essere intesi come una "biologia difettosa", bensì come la sfortunata intersezione tra la normale variabilità genetica e lo stress ambientale.

Ramos Quiroga ribadisce lo stesso concetto: le varianti identificate sono fattori predisponenti , non una condanna. Possono far pendere la bilancia, ma l'esito finale dipende anche dall'ambiente: dall'esposizione a esperienze traumatiche (come abusi o violenze) all'uso di sostanze o allo stress cronico. Tutti questi elementi interagiscono con la base genetica e possono attivare, modulare o mitigare il rischio.

Infatti, i dati sull'uso di sostanze mostrano una forte correlazione tra fattori di rischio genetici e variabili quali livello di reddito, prestazioni cognitive e contesto socioeconomico . Ciò suggerisce che, in alcuni casi, la genetica non agisce in un vuoto, ma è profondamente intrecciata con le condizioni di vita.

Diagnosi in fase di revisione: tra la consulenza e il laboratorio

I risultati di questo studio su larga scala alimentano un dibattito in corso da anni in psichiatria: in che misura le attuali categorie diagnostiche riflettono la reale biologia del cervello ? Il Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM), ampiamente utilizzato in Europa e in Spagna, classifica le malattie sulla base di una serie di sintomi concordati da esperti.

Abdellaoui sottolinea che, poiché pochissime varianti genetiche sono esclusive di una singola diagnosi , queste categorie possono essere utili nella pratica clinica, ma sono in gran parte "arbitrarie" da un punto di vista biologico. In altre parole, aiutano i professionisti a comprendersi reciprocamente e a organizzare i servizi, ma non sempre corrispondono al modo in cui la genetica distribuisce il rischio.

Dall'Hospital del Mar di Barcellona, ​​la psichiatra Francina Fonseca sostiene che le classificazioni attuali rimangono necessarie per la pratica quotidiana. Ammette, tuttavia, che è essenziale un affinamento : in ambito di salute mentale, attualmente non esistono test di laboratorio o tecniche di neuroimmagine che consentano una diagnosi univoca. Tutto si basa sui sintomi descritti dai pazienti e interpretati dai clinici, con l'intrinseco grado di soggettività.

Studi come questo, sottolineano gli specialisti, non cambiano dall'oggi al domani il modo in cui un paziente viene trattato durante una visita, ma contribuiscono a ridefinire i disturbi mentali su basi più biologiche. Ramos Quiroga evidenzia che questa linea di ricerca consentirà, nel medio termine, una classificazione più in linea con la genetica e i circuiti cerebrali coinvolti, il che potrebbe facilitare diagnosi più precoci e accurate.

Il lavoro ha anche implicazioni etiche e sociali. Abdellaoui sottolinea che alcune varianti associate all'asse schizofrenia-disturbo bipolare sono collegate a tratti potenzialmente benefici , come la creatività, la motivazione e la perseveranza, che contribuiscono al rendimento scolastico al di là della pura capacità cognitiva. Ciò mette in discussione la visione delle varianti di rischio come semplici "difetti" e solleva interrogativi su pratiche come lo screening degli embrioni per il rischio psichiatrico nella fecondazione in vitro, che potrebbero inavvertitamente ridurre la neurodiversità.

Verso la medicina di precisione nella salute mentale

La comunità scientifica europea vede questo tipo di scoperte come un'opportunità per far progredire la medicina di precisione in psichiatria , un obiettivo già perseguito in altri ambiti come l'oncologia. Comprendere quali varianti e circuiti siano associati a specifici gruppi di disturbi consentirà in futuro di progettare interventi molto più mirati.

In pratica, ciò potrebbe tradursi in nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di farmaci o nel riutilizzo di trattamenti esistenti che si sono dimostrati efficaci in diverse patologie (come alcuni antidepressivi) ma il cui meccanismo d'azione non era ancora del tutto compreso. I fattori genomici descritti in questo studio offrono un quadro di riferimento per esplorare terapie che agiscono sul "terreno comune" di diverse malattie, piuttosto che concentrarsi esclusivamente su una diagnosi specifica.

Allo stesso tempo, gli autori sono cauti riguardo ai limiti dello studio. La maggior parte dei dati proviene da persone di origine europea , il che rende necessario ampliare i campioni ad altre popolazioni per evitare distorsioni e garantire che le conclusioni siano veramente globali. Inoltre, sottolineano che la genetica da sola non è sufficiente a prevedere chi svilupperà un disturbo, ma aiuta a capire perché così tante persone accumulano diagnosi multiple nel corso della loro vita.

In Spagna e in altri paesi europei, dove la domanda di assistenza per la salute mentale continua a crescere, queste informazioni rafforzano la necessità di integrare fattori genetici, clinici e sociali in un modello di cura più completo. Non si tratta solo di etichettare, ma di sostenere le persone la cui vulnerabilità deriva dall'intersezione tra la loro biologia e le circostanze in cui vivono.

Considerando questi risultati nel loro insieme, emerge un cambiamento di prospettiva: i 14 disturbi studiati non sono più visti come entità isolate, ma piuttosto come parte di un unico arcipelago genetico. Comprendere le radici comuni di depressione, ansia, schizofrenia, ADHD e dipendenze permette una migliore spiegazione della realtà della pratica clinica, sfuma i confini tra le diagnosi e apre la strada a trattamenti più personalizzati. La biologia non cancella la complessità dell'esperienza umana, ma offre una mappa più precisa per orientarsi in un territorio che, fino ad ora, veniva percorso quasi esclusivamente dalla bussola dei sintomi.